Николь Эванжелин Лилли родилась 3 августа 1979 года в форте Саскачеван, Альберта, Канада. До того как ее семья переехала оттуда, девочка росла в доме где не было телевизора. Кроме того, ей даже пришлось поменять три школы. В возрасте всего 14 лет она начала принимать участие в различных общественных акциях и мероприятиях. Будучи студенткой факультета международных отношений в университете Британской Колумбии, она стала основательницей и активным членом комитета по правам человека. И вдобавок ко всему, Лилли еще успевала заниматься миссионерской деятельностью на Филиппинах и даже немного поработала стюардессой.

Карьера Лилли в индустрии развлечений началась тогда, когда ее пригласили работать в модельное агентство Ford Modelling Agency. Сперва она неохотно согласилась на эту работу, но решила взяться за нее для того чтобы оплачивать учебу в университете. Первыми проектами Лилли стали реклама для компании LiveLinks Chatline и ролик для Judgment Day G4. Ей также удалось сыграть маленькие эпизодические роли в фильмах «Фредди против Джейсона» и «Лиззи МакГайр». Позднее она сыграла в «Смолвилле» и «Королевском госпитале».

В 2004 она прошла кастинг в телесериале Lost (Остаться в живых), хотя ее фильмография не представляла собой ничего особенного. Ее участие в шоу позволило ей попасть в престижный список актеров, ставших прорывом 2004 года. Она также была номинирована на премию Золотой Глобус как лучшая драматическая актриса 2007 года. На съемочной площадке друзья ласково называют ее Эви и «мартышка». Это прозвище она получила благодаря своему умению лазать по деревьям. Ну а в настоящее время Лилли помолвлена с английским актером Домиником Монагэном, который исполняет роль Чарли Пэйса.