Лилли родилась 3 августа 1979, в Форт Саскачеване, Альберта, Канада, и была названа Николь Эванджелин Лилли, её отец - преподаватель домоводства, а мать - консультант по косметике. У неё есть младшая сестра, которая всегда утверждала, что Эванджелин у них - «актриса в семье».

Она выросла в набожной христианской семье, и в детстве в семье Лилли не было месту телевидению. Когда ей было 18, Лилли служила иностранным миссионером на Филиппинах, где она жила в соломенной хижине. Ее родители хотели, чтобы она вернулась домой, что она и сделала, а затем стала стюардессой на Air Canada. Она говорит на английском и французском языках.

Как модель Лилли открыло модельное агентство «Ford» на улицах Келовна, в Британской Колумбии. Она подписала контракт о модельной деятельности, чтобы оплачивать своё обучение в Университете. Как только она подписала контракт с агентством «Ford», она решила выбрать актерское направление.

Эта дополнительная работа появилась в 2003 году, когда Эванджелин появилась в роли школьницы в фильме «Фредди против Джейсона». Затем она также появилась на сцене в одном из эпизодов сериала «Тайны Смолвиля», а также как сотрудник полиции в фильме «Лиззи Магуайер».

Получение роли в телесериале «Остаться в живых» всё изменило, и сделало Лилли суперзвездой. Она была номинирована в 2007 году на премии «Золотой глобус» как лучшая драматическая актриса, а также номинирована на премии Saturn Award 2007 за лучшую женскую роль в телесериале.

В личной жизни у неё были отношения с другом по сериалу «Остаться в живых», актером Домиником Монаганом. Ранее она была замужем за канадским хоккеистом Мюрреем Хоном.

В телесериале её за образ зовут «Веснушка». Актерский состав «Остаться в живых» называет её «Обезьянка» из-за ее способности лазать по деревьям, характерной особенности, которую она делит с телевизионным образом Кейт. Лилли использовала свою славу, чтобы содействовать продвижению видео «Just Yell Fire», социальной школьной программы по защите против насильников.

В последний съемочный день до каникул в декабре 2006 года дом Лилли на Гавайях на острове Kailua («Остаться в живых» снимается на Гавайях) был полностью уничтожен огнем. Лилли жила вместе с 2-мя другими актрисами из сериала, которые работают в качестве дублеров на шоу. Причина пожара была установлена, выяснилось, что он случился из-за неисправностей электропроводки.